小分子化合物2-D08在制备治疗或预防多发性硬化疾病药物中的应用
技术描述
前期研究发现血清中Kir4.1抗体可以作为多发性硬化症诊断的生化标志物，但其致病机理至今未明。通过建立小鼠和狨猴的多发性硬化疾病模型，我们发现EAE小鼠少突胶质前体细胞中Kir4.1通道明显缺损。新筛选出的小分子化合物2-D08，可以特异性结合Kir4.1蛋白并显著增强通道电流，进而促进轴突髓鞘再生。与目前市场应用的临床药复彼能相比，2-D08显示了很好的运动功能修复且无诱发癫痫风险。因此，2-D08有望成为靶向MS患者脑损伤起源的新型疾病修正治疗药物。
技术优势
本项目依托上海交通大学医学院解剖学与生理学系及基础医学院公共技术平台，具有双光子激光显微镜、激光共聚焦显微镜、组织学分析系统、以及小动物学习、情感记忆行为学分析技术、脑解剖-连接组学技术平台、脑生理-功能检测技术平台、脑行为-表型分析技术平台、脑疾病-精准干预技术平台等方面的公共技术平台，涵盖电生理、光遗传、单细胞测序、钙成像、行为学等多种先进技术手段，能够提供优质技术服务，为本项目研究工作的顺利开展提供了有力的保障。
效果指标
1、低剂量的2-D08可以激活Kir4.1离子通道。中国专利号：202010013275.4公布了luteolin作为Kir4.1通道开放剂在制备治疗和/或预防脑中风疾病的药物中的用途，100 μM的luteolin激活Kir4.1离子通道百分比为23%，而50 μM的2-D08可以达到类似效果，激活剂量更低。 2、低剂量的2-D08可以缓解EAE模型小鼠病症。和市场中luteolin, morin, quercetin（喂食：10 mg）等其它黄酮类药物相比较，使用相对较小剂量2-D08（1 mg/kg）可以达到显著恢复EAE小鼠的病症。 3、药物溶解度高、利于体内吸收。DMSO中2-D08的溶解度为555.06 mM，luteolin的溶解度为349.36 mM，quercetin的溶解度为330.86 mM。 4、本研究小分子是目前唯一以离子通道为靶点，作用于髓鞘形成的胶质细胞，临床应用潜力巨大。 5、本研究药物与目前临床用于缓解多发性硬化患者运动功能障碍的氨吡啶缓释片（复彼能）相比，实验室结果显示2-D08具有用药剂量小、治疗效果类似且无致癫痫副作用的优势，适用于更广泛的临床患者人群，未来药物市场应用更广阔。